Criterios de diagnóstico y tratamiento mejorados para el síndrome de Bardet-Biedl: declaración de consenso y recomendaciones de las redes de referencia intereuropeas

Cuatro redes europeas de referencia (ERN-EYE, ERKNet, Endo-ERN, ERN-ITHACA) se han unido para establecer una declaración de consenso y recomendaciones para el síndrome de Bardet-Biedl (BBS).

El BBS es una ciliopatía autosómica recesiva con al menos 26 genes identificados hasta la fecha. Las manifestaciones clínicas son pleiotrópicas, se pueden observar en el útero y progresan con la edad. Las pruebas genéticas han mejorado progresivamente en los últimos años, lo que ha impulsado una revisión de los criterios de diagnóstico teniendo en cuenta las características clínicas primarias y secundarias, así como el diagnóstico molecular positivo o negativo.

Esta declaración de consenso también hace hincapié en el diagnóstico inicial, el seguimiento y la monitorización de por vida, y la atención sintomática que se puede proporcionar a los pacientes y a los miembros de la familia según los profesionales sanitarios implicados.

Para los pediatras, las anomalías del desarrollo pueden ser la primera opción para el diagnóstico (como la polidactilia), pero pueden requerir una atención específica, como los trastornos del desarrollo neurológico asociados.

En el caso de la oftalmología, la aparición temprana de la degeneración retiniana requiere tecnologías funcionales y de imagen ad hoc y atención específica para la discapacidad visual grave.

En el caso de la endocrinología, entre otras manifestaciones, la aparición temprana de la obesidad y sus complicaciones se ha beneficiado de una mejor evaluación de los problemas de conducta alimentaria, de programas de mejora del estilo de vida y de nuevas terapias farmacológicas.

La afectación de los riñones y de las vías urinarias requiere atención durante toda la vida, ya que puede producirse insuficiencia renal crónica y su tratamiento temprano podría mejorar los resultados.

Este consenso recomienda criterios de diagnóstico revisados ​​para el síndrome de Barney que garanticen la certeza del diagnóstico, lo que proporcionará bases sólidas para el asesoramiento genético, así como en la perspectiva de futuros ensayos de terapias innovadoras.

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Introducción

El síndrome de Bardet-Biedl (BBS) (OMIM#209901; ORPHA: 110) es una ciliopatía emblemática que afecta a múltiples órganos y requiere atención multidisciplinaria desde una edad temprana. El BBS es una afección altamente incapacitante debido a la degeneración retiniana de inicio temprano, la obesidad mórbida temprana y la afectación renal regular. Pueden ocurrir muchas otras manifestaciones clínicas, como polidactilia, trastornos del desarrollo neurológico o diversas malformaciones. Se estima que la prevalencia es de ~ 1:160.000 [ 1 ] aumentando a ~ 1:15.000 [ 2 ] en varias comunidades aisladas. Se informa de expresividad variable intra e interfamiliar. La herencia es autosómica recesiva, con al menos 26 genes BBS identificados [ 3 ]. Se ha propuesto la herencia trialélica (tres variaciones en dos genes BBS), pero es muy discutida. Ahora se han propuesto modificadores genéticos de segundo orden como causa de variabilidad intrafamiliar en esta enfermedad [ 4 ]. Gran parte de la patogenia se debe a una disfunción ciliar primaria, ya que los genes BBS están implicados en las vías ciliares con múltiples funciones biológicas, lo que explica las manifestaciones clínicas pleiotrópicas. El diagnóstico clínico y genético temprano, la atención médica de por vida y el seguimiento son clave para mejorar el estado médico, la calidad de vida y la esperanza de vida. Esta declaración de consenso clínico proporciona orientación para: el diagnóstico de BBS con criterios de diagnóstico actualizados que tienen en cuenta las pruebas genéticas; evaluación clínica inicial; seguimiento y seguimiento; recomendaciones para el paciente, la familia y los cuidadores. La evidencia actual fue generada por la experiencia multidisciplinaria proporcionada por cuatro Redes Europeas de Referencia (ERN) [ 5 ].

Métodos

Esta Declaración de Consenso Clínico (CCS) ha sido desarrollada por un grupo europeo de médicos expertos, genetistas, profesionales de la salud afines y grupos de apoyo a pacientes con el objetivo común de apoyar la atención equitativa mediante el establecimiento de un consenso en torno al estándar de atención para todos los pacientes con SBB. El grupo ejecutivo de CCS estuvo compuesto por representantes expertos de una variedad de grupos profesionales, incluidos oftalmólogos pediátricos y de adultos, nefrólogos pediátricos y de adultos, endocrinólogos pediátricos y de adultos, genetistas y representantes de grupos de apoyo a pacientes. Los expertos clínicos son miembros de cuatro Redes de Referencia Europeas (ERN-EYE [ 6 ], ERKNet [ 7 ], Endo-ERN [ 8 ], ERN-ITHACA [ 9 ]). Los expertos trabajaron en grupos dedicados a una especialidad específica (Oftalmología, Nefrología, Endocrinología, Anomalías del Desarrollo y Genética) y designaron un líder. Cada grupo formuló las preguntas clínicas que abordaría el grupo ejecutivo y las palabras clave que se utilizarían en la revisión de la literatura.

Cada grupo realizó una revisión sistemática de la literatura sobre el síndrome de Down durante los últimos 45 años hasta julio de 2022, utilizando Medline, Embase y PubMed. Se incluyeron los artículos publicados relevantes considerados importantes por los miembros del grupo. Cada grupo se reunió por teleconferencia y se comunicó por correo electrónico de forma regular durante la elaboración del CCS. Desarrollaron recomendaciones que se sometieron a votación mediante el método Delphi. La votación se realizó de forma anónima. A los expertos participantes se les dieron cinco opciones de votación, desde el 100% (acuerdo total) hasta el 0% (desacuerdo total). Se calculó el porcentaje promedio para cada afirmación. Cualquier afirmación con un promedio de aprobación superior al 75% se consideró aceptada, las afirmaciones con un promedio incluido entre el 75% y el 25% pasaron por una revisión, antes de ser enviadas nuevamente a votación. Cualquier afirmación con un promedio inferior al 25% fue rechazada. Además, formamos un panel de expertos que incluía a cada líder de grupo y un miembro adicional de cada grupo. Este panel se reunió en persona en septiembre de 2022 para elaborar nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome de Down.

Criterios de diagnóstico de BBS actualizados

Hasta la fecha, los criterios de diagnóstico de BBS utilizados en la práctica clínica se basan únicamente en características clínicas a medida que el panorama genético ha ido surgiendo progresivamente [ 10 ]. La mejora del rendimiento del diagnóstico molecular y el conocimiento de la historia natural impulsaron al grupo ejecutivo de CCS a actualizar los criterios de diagnóstico de BBS. Estos nuevos criterios se basan en la edad del paciente (en el útero, la infancia, la adolescencia y la edad adulta) y, lo que es más importante, tienen en cuenta el diagnóstico molecular disponible en la mayoría de los países (Tabla  1 ). Como las pruebas genéticas no siempre son accesibles o no se completan en su totalidad, todavía se pueden utilizar criterios clínicos, pero con requisitos más estrictos. Los criterios clínicos se han dividido en dos categorías: «criterios primarios», definidos como manifestaciones clínicas de alta penetración, y «criterios secundarios», definidos como características bien conocidas de BBS, sin embargo menos frecuentes y/o menos estrictas para el diagnóstico. Las manifestaciones clínicas adicionales, también mencionadas en esta declaración, pueden ocurrir como manifestaciones tempranas o como complicaciones de los criterios primarios. Estas numerosas características no se agregaron para simplificar el uso de estos criterios en la práctica clínica. Los criterios actualizados pueden proporcionar un “diagnóstico de alto nivel de evidencia” y, por lo tanto, pueden utilizarse para su inclusión en futuros ensayos clínicos, prescripciones específicas de BBS y asesoramiento genético. El “diagnóstico de niveles moderados de evidencia” es útil para el seguimiento clínico inicial y de seguimiento.

Pruebas genéticas para el diagnóstico de SBB: estado actual

El síndrome de Behrenheit es una enfermedad autosómica recesiva totalmente penetrante, con expresividad variable. Las pruebas genéticas son útiles para el diagnóstico (Tabla  1 ), el asesoramiento genético, así como para la inclusión en ensayos o prescripciones específicas. El diagnóstico molecular definitivo del síndrome de Behrenheit requiere la identificación de variantes bialélicas patógenas o probablemente patógenas (clase 4/5 de la clasificación de variantes del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) [ 11 ]) en un gen determinado del síndrome de Behrenheit [ 12 ]. Actualmente, se cree que la carga mutacional total, teniendo en cuenta todos los genes del síndrome de Behrenheit y los loci modificadores, junto con los posibles efectos epistáticos y los factores ambientales, contribuye a la variabilidad clínica de los pacientes con síndrome de Behrenheit, pero no se considera en el diagnóstico de rutina [ 12 ].

Se han descrito al menos 26 genes [ 3 ], la mayoría bien confirmados, pero un subconjunto aún tiene evidencia limitada y necesita más replicación hasta la fecha (Tabla  2 ). Se describen cuatro categorías de genes BBS: miembros BBSome, miembros similares a chaperoninas, genes de transporte intraflagelar (IFT) y otros. La tasa de detección de variantes patógenas en pacientes que cumplen los criterios de diagnóstico clínico para BBS es alta (> 90%). Alrededor del 40-50% de las variantes patógenas en Europa se identifican en BBS1 y BBS10 . Se reconocen bien dos variantes fundadoras comunes: 1) BBS1 exón 12: c.1169 T > G p.(Met390Arg) y 2) BBS10 exón 2c.271dupT p.(Cys91Leufs*5). Si bien la variante común BBS1 suele estar ausente en poblaciones descendientes no europeas, la variante común BBS10 se puede encontrar en todo el mundo [ 3 ]. A excepción de los dos cambios mencionados y las variantes fundadoras de la población específica, la mayoría de las variantes son privadas y muchas se truncan con una categorización directa como variantes de clase 4 o 5. La tasa de detección también depende del método utilizado: los enfoques basados ​​en NGS (panel, secuenciación completa del exoma y del genoma (WGS)) ofrecen ventajas adicionales en comparación con la secuenciación convencional de Sanger, como la posibilidad de detectar variantes del número de copias. Hasta la fecha, se recomienda utilizar paneles (con todos los genes BBS y el diagnóstico diferencial principal, como el síndrome de Alström (ALMS, OMIM#203800, ORPHA: 64) y otras ciliopatías superpuestas) en primera intención para fines diagnósticos. El análisis de segregación con el ADN de los padres siempre es muy recomendable, especialmente: 1) para variantes homocigóticas para descartar una deleción enmascarada en uno de los alelos parentales o una disomía uniparental [ 13 ] y; 2) para heterocigotos compuestos para confirmar el estado bialélico (NB: las variantes de novo ocurren en casos raros) [ 13 ]. Las parejas de portadores heterocigotos sanos (generalmente hermanos) pueden ser examinadas para evaluar el riesgo de recurrencia, especialmente en el contexto de las variantes comunes BBS1 y BBS10 o si pertenecen a una población con una variación fundadora. Cuando las pruebas genéticas confirman el estado patogénico bialélico, según las instalaciones accesibles y la regulación en un país determinado, las parejas pueden optar por pruebas genéticas prenatales o pruebas genéticas preimplantacionales. El diagnóstico genético no invasivo a través del ADN fetal libre de células no es común, pero está disponible en algunos centros europeos.

Sigue siendo difícil implementar correlaciones genotipo-fenotipo claras en la práctica clínica porque los estudios a menudo se basan en un número limitado de pacientes.

La primera asociación genotipo-fenotipo replicada se estableció para BBS16 ( SDCCAG8 ), que se asocia con enfermedad renal de inicio temprano más penetrante y ausencia de polidactilia/braquidactilia [ 14 ]. Además, BBS17 ( LZTFL1 ) se asocia con polidactilia mesoaxial, sin embargo se han reportado pocos pacientes [ 15 ]. Una tendencia global es considerar un fenotipo relativamente más leve para pacientes con variantes de BBS1 , en comparación con variantes en los genes similares a la chaperonina, a saber, BBS6 , BBS10 , BBS12 [ 16 ], como se describe en un estudio centrado en la distrofia retiniana [ 17 ] o una serie de estudios centrados en las manifestaciones renales y confirmado por un metanálisis reciente [ 18 ]. Curiosamente, las variantes bialélicas en los genes BBS pueden asociarse con retinitis pigmentosa aislada no sindrómica [ 19 ].

Diagnóstico clínico y seguimiento a lo largo de la vida

El diagnóstico de BBS se puede realizar a cualquier edad, debido a la variabilidad clínica de los síntomas pleiotrópicos y las manifestaciones asincrónicas.

Las manifestaciones intrauterinas se observan a menudo durante el examen ecográfico prenatal del segundo trimestre. Sin embargo, la ecografía es normal en el 39% de los individuos, y se detectan anomalías renales o polidactilia después del nacimiento [ 20 ]. El descubrimiento de riñones hiperecogénicos agrandados bilateralmente (con o sin lesiones quísticas) debe llevar a considerar el BBS como posible diagnóstico, especialmente cuando hay hexadactilia concomitante. Esta situación justifica la realización de pruebas genéticas para el BBS. Lo mismo se aplica al hidrometrocolpos.

Durante la infancia y la edad adulta, el diagnóstico y el tratamiento deben ser multidisciplinarios. El seguimiento y la atención se adaptan según la gravedad de las manifestaciones clínicas y el estado general del paciente (Tablas  3 y 4 ).

Como declaración general, es importante proporcionar una supervisión detallada y cercana de cualquier anestesia general (AG) para un paciente con SBB, porque el uso de procedimientos avanzados (videolaringoscopia o técnicas de intubación) a menudo es necesario, particularmente en adultos, ya que se ha observado dificultad respiratoria [ 21 ]. No existe contraindicación para la AG si las evaluaciones preoperatorias, intraoperatorias y posoperatorias se monitorean de cerca.

Manifestaciones oftálmicas

Sinopsis clínica oftálmica

La prevalencia de la degeneración retiniana (DR), debido a la degeneración de las células fotorreceptoras (conos y bastones) se estima en > 90% [ 22 , 23 ]. La DR se considera un rasgo completamente penetrante pero puede ocurrir variabilidad clínica. El espectro de otras manifestaciones sistémicas de BBS es independiente del fenotipo retiniano. La edad media para el diagnóstico de DR es entre 5 y 12 años de edad [ 23 ] pero los síntomas visuales pueden ser obvios antes. Como no todos los signos extraoculares están presentes cuando se diagnostica DR, esto puede llevar a un diagnóstico tardío. El deterioro visual en un niño con polidactilia, sobrepeso o antecedentes de anomalía renal prenatal es sugestivo de BBS.

La ceguera nocturna es el síntoma inicial más común en niños [ 23 ], seguida por o junto con una visión central deteriorada. La ceguera nocturna puede pasar desapercibida para los padres. La fotofobia puede ocurrir con afectación de la retina central [ 24 ]. Se puede observar un ajuste lento de entornos oscuros a claros y viceversa. La pérdida progresiva de la visión periférica, que induce torpeza, dificultades de movilidad (chocar con objetos, dificultades para subir escaleras) y, en última instancia, visión de túnel, es común. A menudo, la mala visión central perjudica la lectura o la ejecución de cualquier tarea de visión fina. Una amplia gama de errores refractivos (miopía, hipermetropía, astigmatismo) requieren corrección refractiva (anteojos) [ 17 ]. Con la edad, la RD progresará con la reducción de la agudeza visual y el empeoramiento del campo visual.

La mayoría de los pacientes son registrados como discapacitados visuales (“parcialmente videntes”) o discapacitados visuales severos (“ceguera legal”, definida legalmente como 20 grados o menos de campo visual restante en el ojo que ve mejor, o una agudeza visual de 20/200 o peor) a mediados de la adolescencia [ 25 , 26 ]. El estrabismo se produce debido a la mala visión, así como al nistagmo que se puede observar temprano.

La función visual reducida puede estar presente incluso si el examen del fondo de ojo todavía es normal en las etapas iniciales. Por lo tanto, el registro de la función de los fotorreceptores con un electrorretinograma (ERG) es un examen importante para confirmar la RD, especialmente en niños pequeños con atención limitada. El ERG muestra una función reducida de los fotorreceptores de bastones (respuestas escotópicas) y/o una función reducida de los fotorreceptores de conos (condiciones fotópicas) y evoluciona a respuestas ERG generalmente no registrables (ERG plano) [ 24 ].

La RD se describe generalmente como una distrofia de conos y bastones (retinitis pigmentosa clásica) que comienza con una enfermedad periférica. Sin embargo, es común una distrofia retiniana generalizada de inicio temprano con características tanto centrales como periféricas en el momento del diagnóstico debido a la rápida evolución de la RD (los bastones y los conos se ven afectados más o menos simultáneamente) [ 17 , 24 , 26 , 27 , 28 ]. La aparición temprana de “sal y pimienta” puede preceder a etapas avanzadas con una extensa migración de pigmento [ 17 ].

En casos raros, la enfermedad central se presenta con características maculares como punto de partida (con ERG fotópicos alterados) con extensión hacia la periferia (distrofia de conos y bastones) o sin extensión (distrofia de conos) [ 17 ].

Monitorización y seguimiento oftálmico (Tabla  3 )

El seguimiento oftálmico debe adaptarse a la edad del paciente y a su colaboración. Para la evaluación de la agudeza visual (AV), se utilizan pruebas de mirada preferencial y de agudeza de Teller para niños preverbales, y la tabla decimal o de Snellen en niños en edad escolar que suelen revelar niveles bajos de visión medible. La AV suele disminuir con los años, lo que conduce a un deterioro visual grave. En raras ocasiones, incluso en la adolescencia tardía o en la edad adulta, los pacientes pueden mantener una agudeza visual medible o presentar campos visuales conservados de forma inversa (si solo hay afectación central) [ 17 , 26 , 28 , 29 ].

La refracción (bajo cicloplejía, según la edad y las pautas recomendadas) ayuda a evaluar la agudeza visual mejor corregida (MAVC). Se recomienda un seguimiento regular de la refracción y se debe prescribir una corrección completa a menos que la función visual sea indetectable [ 30 ]. El campo visual se evalúa con perimetría cinética de Goldmann y se realiza de acuerdo con la edad y la visión restante. La evaluación con lámpara de hendidura es sistemática en adultos, ya que la catarata es una complicación frecuente. La imagen del fondo de ojo es útil, ya que se puede capturar con bastante facilidad y evalúa los diversos sectores de la retina y el disco óptico.

La tomografía de coherencia óptica (OCT) (si el paciente aún puede fijar la mirada) evalúa el grado de alteración de las capas externas de la retina (fotorreceptores) y las anomalías en la laminación y el grosor de la retina. La imagen de autofluorescencia evalúa la distribución de la actividad de la RD, generalmente con un patrón granular, anillo perimacular de hiperautofluorescencia.

La electrocardiografía de campo completo se realiza principalmente si es necesaria para el diagnóstico. La realización de una electrocardiografía a una edad temprana (o cuando hay discapacidad intelectual) puede requerir una angiografía en caso de duda diagnóstica.

El seguimiento clínico debe ser realizado por un oftalmólogo de mayor experiencia, un ortoptista especialista en baja visión y/o un optometrista, al menos una vez al año si la ER está evolucionando, y cada dos años si la situación es estable en adultos.

Manejo oftálmico (Tabla  4 )

Hasta la fecha, no se dispone de ningún tratamiento específico para la RD en pacientes con BBS. Algunos pacientes se han beneficiado de implantes de retina en la última etapa de la RD con fines de prueba. Las terapias genéticas, la optogenética y el reemplazo celular pueden ser vías futuras. En la actualidad, los pacientes se benefician de ayudas para la baja visión, aplicaciones electrónicas, entrenamiento de orientación y movilidad, Braille, bastones blancos y perros guía. El entrenamiento específico para la mala visión se adapta a la edad. Se utiliza habitualmente asistencia tecnológica/electrónica, excepto si existe un impedimento por discapacidad intelectual. Se observan errores de refracción en el 90% de los casos y deben corregirse. Las gafas tintadas con filtros fotoselectivos pueden ser útiles en caso de fotofobia.

La catarata es una complicación común de la RD, generalmente en la adultez temprana [ 17 ]. Se recomienda la cirugía con implante de lentes intraoculares cuando las opacidades densas son centrales y agravan la función visual. El edema macular cistoide, una complicación clásica de la RD, es poco frecuente y debe seguirse con el tratamiento clásico.

Hallazgos oftálmicos para correlaciones fenotipo-genotipo

Se ha observado variabilidad intrafamiliar en el inicio y curso de la enfermedad [ 31 ]. La disfunción visual central y periférica puede ser variable entre pacientes portadores de variantes patogénicas en los mismos genes. Las enfermedades retinianas centrales prominentes raras con relativa dispersión de bastones se han asociado a varios genes ( BBS1, BBS10, BBS6, BBS5 y BBS12) [ 29 ]. Algunos pacientes con RD no sindrómica (sin características oculares adicionales detectadas) pueden ser portadores de variantes bialélicas en genes BBS: BBS1 [ 32 ], BBS2 [ 19 ], BBS7 [ 29 ] , BBS8 [ 33 ], BBS10 [ 17 ] IFT172 [ 34 ], C8orf37 [ 35 ]. Los pacientes con variantes patogénicas en BBS1 parecen verse menos afectados visualmente en comparación con aquellos que presentan variantes en otros genes ( BBS2 , BBS4 , BBS10 ) [ 17 , 36 ]. Sin embargo, el gen BBS1 está sujeto a una variabilidad fenotípica extrema con una expresión muy leve a largo plazo, pero a veces presenta una RD de aparición temprana típica [ 37 ].

Obesidad y trastornos endocrinos

Sinopsis clínica de obesidad y crecimiento

Durante la infancia, las evaluaciones de la altura revelan variaciones que van desde una estatura baja (< percentil 3) hasta una estatura por encima del rango normal (en el percentil 90). Sin embargo, la mayoría de los pacientes crecen por debajo de la mediana (percentil 25-50). Durante la adolescencia, la altura vuelve al rango normal. La altura final en promedio es similar o ligeramente inferior a la de la población general [ 1 ].

Casi todos los pacientes desarrollan obesidad en algún momento. A pesar de un peso normal al nacer, la mayoría de las personas experimentan un rápido aumento de peso en la primera infancia (antes de los 5 años) con puntuaciones z de peso superiores a 2,0. En niños > 5 años, el 90% revela sobrepeso u obesidad mantenida durante la adolescencia. En adultos, la tasa de prevalencia de obesidad es muy alta (74-100%). Se espera que alrededor del 25% de los pacientes desarrollen obesidad de grado 3 como adultos (definida por un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m ² ) [ 2 , 10 , 38 ]. Los trastornos alimentarios, incluida la hiperfagia y el comportamiento de búsqueda de alimentos, se informan en la mayoría de los niños y adolescentes. La hiperfagia se ha observado desde temprano en la vida, pero aún faltan datos para la vida. La apnea obstructiva del sueño y los trastornos del sueño (SAOS) son extremadamente comunes y están relacionados con el IMC [ 39 ]. Se ha observado una mayor prevalencia de riesgo cardiovascular y eventos tromboembólicos.

Sinopsis clínica de los trastornos metabólicos relacionados con el síndrome de Behrens

La prevalencia de trastornos metabólicos (resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico e hipertrigliceridemia, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es mayor en adultos con BBS en comparación con otros pacientes obesos [ 40 ]. La hipertensión, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 son más frecuentes y se presentan a una edad más temprana en los pacientes con BBS [ 2 , 40 ]. Al nacer, no se observan síntomas de trastornos metabólicos, sin embargo, durante la primera y segunda década de la vida, los síntomas pueden aparecer y empeorar progresivamente.

Sinopsis clínica de los trastornos endocrinos

El hipogonadismo en varones es el trastorno endocrino notificado con mayor frecuencia (20-80%). Desde el nacimiento, los niños con BBS pueden presentar variaciones genitales, como micropene, criptorquidia y testículos pequeños que evocan hipogonadismo hipogonadotrópico congénito. Se describe pubertad tardía, así como algunos casos de pubertad precoz. En varones adultos con hipogonadismo, es principalmente de origen central (85%), pero también se documenta hipogonadismo primario. Los resultados de un estudio reciente que incluyó a 11 pacientes varones con BBS sugieren que la disfunción ciliar primaria en BBS afecta la embriología del tracto genital masculino, en particular el epidídimo, pero la estructura de los espermatozoides en adultos no parece verse afectada. Estos hallazgos deben confirmarse mediante estudios en cohortes más grandes de pacientes con BBS, centrándose en la fertilidad. Algunos sujetos varones habían engendrado hijos [ 41 ].

Las mujeres pueden presentar hidrometrocolpos y/o atresia vaginal. La pubertad es generalmente normal en las niñas, pero alrededor del 15% de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico presentan un síndrome de ovario poliquístico. La fertilidad parece estar preservada en las mujeres; se han reportado embarazos, pero se ha documentado insuficiencia ovárica primaria [ 10 ].

La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) es rara, sin embargo, las anomalías estructurales de la hipófisis en la resonancia magnética (hipófisis hipoplásica, silla turca vacía, quiste de la hendidura de Rathke, aplasia del bulbo olfatorio) parecen ser frecuentes (con o sin alteración hormonal hipofisaria). Se han descrito casos de hiperprolactinemia, aunque no hay datos disponibles sobre la prevalencia. En adultos, la disfunción tiroidea debido a hipotiroidismo primario (subclínico o manifiesto) se reporta con una tasa del 19,4%. Hasta el momento no se ha descrito ningún caso de hipotiroidismo central. No se ha descrito ningún caso de insuficiencia corticotrópica, sin embargo la ceguera puede alterar el ritmo circadiano del cortisol. Se han descrito enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto.

Obesidad y manejo endocrino (Tablas  3 y 4 )

Dada la naturaleza compleja de la obesidad grave de aparición temprana, lo ideal sería que el tratamiento lo brindara un equipo multidisciplinario compuesto por: proveedores médicos, dietistas registrados, psicólogos, fisioterapeutas y trabajadores sociales.

La obesidad en pacientes con BBS responde a la restricción calórica. La terapia combinada de modificación del estilo de vida, que incluye modificaciones de la conducta, como la participación familiar y la educación sobre la dieta y la actividad física, es el primer paso. Las opciones de tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad no cambian con respecto a los estándares de atención habituales [ 42 , 43 ]. Se debe fomentar la actividad física regular y sostenida y los descansos del tiempo sedentario como una forma de mejorar las comorbilidades metabólicas. La actividad física debe adaptarse a las deficiencias visuales y al estado del desarrollo neurológico.

En el caso de los pacientes con BBS y diabetes, se deben priorizar los tratamientos dirigidos a la resistencia a la insulina sin provocar un aumento de peso (metformina, tratamientos basados ​​en incretinas, inhibidores de SGLT2). Los pacientes con BBS con obesidad y/o hiperfagia pueden ser candidatos al tratamiento con agonistas de MC4R. La setmelanotida está actualmente aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos para niños de seis años o más y está reembolsada en varios países de la UE [ 44 ]. Esta prescripción debería ser discutida por centros expertos en BBS. En el arsenal terapéutico para la obesidad común aparecen nuevas farmacoterapias, como los tratamientos basados ​​en incretinas (es decir, semaglutida, tirzepatida), pero aún deben evaluarse los efectos específicos en los pacientes con BBS [ 45 ].

Aunque los estudios muestran casos en los que la cirugía bariátrica tuvo resultados bastante alentadores para trastornos genéticos raros de obesidad (incluido el SBB) que son comparables a la obesidad poligénica común, los estudios solo tienen seguimiento a corto y mediano plazo. Existe evidencia limitada de alta calidad para respaldar la cirugía bariátrica como una opción de tratamiento para trastornos genéticos raros de obesidad a largo plazo [ 46 , 47 ]. La cirugía puede considerarse con cautela en casos de SBB con trastornos neuropsicológicos (deficiencia intelectual y/o trastornos del comportamiento) y debe discutirse con un equipo de expertos. Se debe tener en cuenta el balance beneficio-riesgo: 1) los efectos a largo plazo sobre el peso; 2) el riesgo inherente de daño multiorgánico vinculado al síndrome (riesgo digestivo, respiratorio, anémico y tromboembólico); 3) la vulnerabilidad psicológica y los trastornos de la conducta alimentaria que representan factores de exclusión para la cirugía bariátrica; 4) mayores riesgos tanto en AG como en complicaciones postoperatorias que pueden enmascararse debido a dificultades para sentir malestar y expresar quejas.

Manejo de los trastornos endocrinos (Tabla  3 )

El tratamiento del hipogonadismo central/secundario o primario no es específico del síndrome de Behrenheit y las modalidades son las mismas que las de las pautas generales para la población. La terapia de reemplazo de testosterona es un tratamiento bien tolerado y establecido, que brinda un excelente alivio clínico y eficiencia bioquímica para la deficiencia de esteroides sexuales. En adultos, el deseo de fertilidad puede modular las opciones terapéuticas (uso de bomba de GnRH, gonadotropinas). En pacientes con problemas de conducta, la terapia con andrógenos debe controlarse con precaución. Como se informó hipogonadismo reversible, debe considerarse la reevaluación del eje gonadotrópico en la edad adulta (después de la interrupción de la terapia con andrógenos).

El tratamiento de la diabetes/dislipidemia/EHGNA no es específico de la BBS y las modalidades son las mismas que en la obesidad común [ 42 , 43 ].

En caso de hipotiroidismo, se debe instaurar una terapia sustitutiva con L-tiroxina con modalidades similares a la población general.

En caso de deficiencia de hormona de crecimiento o enfermedad renal crónica grave, el tratamiento con GH recombinante está indicado en niños.

Monitoreo y manejo clínico endocrino y metabólico (Tabla  3 )

La evaluación por parte de un profesional con experiencia en trastornos de la conducta alimentaria es esencial. La curva estándar para la población considerada y los criterios del International Obesity Task Force para definir el sobrepeso y la obesidad se deben utilizar para diagnosticar la obesidad/sobrepeso, teniendo en cuenta que el riesgo para la salud relacionado con el peso ya está aumentado por el propio SBC. Se han descrito casos de cánceres de endometrio posiblemente relacionados con la obesidad. Los parámetros hormonales y metabólicos deben controlarse de acuerdo con las pautas de la población general con obesidad [ 42 , 43 ]. Se debe implementar un seguimiento anual, controlando el peso, los trastornos alimentarios, las comorbilidades de la obesidad e incluyendo una evaluación metabólica tanto para pacientes pediátricos como adultos. Si surge un problema, se debe aumentar el seguimiento en consecuencia, siguiendo las recomendaciones habituales.

En niños y adolescentes, los padres pueden calificar la conducta alimentaria con puntuaciones que van desde 1 (sin problemas alimentarios evidentes) hasta 5 (problemas alimentarios importantes y búsqueda de alimentos). El cuestionario de hiperfagia de Dykens utilizado para el síndrome de Prader-Willi es útil para diagnosticar y evaluar la gravedad de los trastornos alimentarios en niños y adolescentes, especialmente en lo que respecta a las actividades de búsqueda de alimentos [ 48 ]. Por extensión, en adultos con deficiencia intelectual (DI), puede resultar útil interrogar al cuidador o a los padres con la misma herramienta. En niños o adultos con DI o autismo, el cuestionario de eventos significativos (SEQ) es un instrumento novedoso semanal de ocho ítems, una medida de resultados informada por el cuidador diseñada para capturar conductas poco frecuentes relacionadas con los alimentos (es decir, de interés especialmente para la respuesta al tratamiento) [ 49 ]. Las puntuaciones totales van de 0 a 24, y las puntuaciones más altas sugieren una supresión del apetito más significativa. En adolescentes o adultos, se recomienda evaluar sus niveles de hambre y sus conductas alimentarias mediante una entrevista cara a cara. También se pueden utilizar otros cuestionarios validados. Ninguno de los cuestionarios ha sido validado específicamente en el síndrome de BBS. Todos los pacientes con síndrome de BBS deben someterse a pruebas de detección de síntomas de SAOS de forma rutinaria (polisomnografía).

Hallazgos de correlación fenotipo-genotipo para la obesidad y manifestaciones endocrinas

A pesar de la falta de evidencias estadísticas adecuadas, se han destacado algunas tendencias fenotipo-genotipo. BBS1 parece estar asociado a un fenotipo endocrino y metabólico más leve que todos los demás defectos del gen BBS. Las comorbilidades de BBS1 se encontraron tan frecuentes como en los controles obesos, mientras que en otros genotipos las frecuencias de comorbilidades se encontraron aumentadas. La obesidad y el hipogonadismo en BBS1 son menos frecuentes que en pacientes con BBS2 o BBS10 . También presentan niveles más bajos de resistencia a la insulina (HOMA-IR más bajo) y menor adiposidad visceral que los pacientes con BBS10 , que tienen una tendencia hacia una mayor resistencia a la insulina (HOMA-IR más alto) y triglicéridos aumentados. BBS4 se relacionó con la mayor diferencia de IMC en comparación con los pacientes sin BBS [ 1 ]. Estudios de asociación recientes han sugerido que BBS9 está asociado con hiperglucemia y resistencia a la insulina [ 50 ]. En cuanto a la altura, en promedio, los pacientes con BBS1 son más altos y los pacientes con BBS2 y BBS4 son más bajos que su altura objetivo durante la infancia, en comparación con otros genotipos. En cuanto a los trastornos reproductivos, no se encontró una correlación consistente entre fenotipo y genotipo.

Afectación de los riñones y del tracto urinario

Todos los pacientes con síndrome de Behrenheit deben someterse a una evaluación nefrológica para detectar anomalías subyacentes de los riñones y las vías urinarias, y deben beneficiarse de un seguimiento ad hoc. En general, la frecuencia de los trastornos renales y de las vías urinarias se presenta en más del 50% de los pacientes.

Sinopsis clínica de las enfermedades renales y del tracto urinario

No existen trastornos específicos del tracto urinario asociados con el síndrome de Behrens-Schneider y su incidencia varía.

Las anomalías estructurales de los riñones y del tracto urinario comprenden: lobulación fetal persistente, aumento de la ecogenicidad del parénquima renal, pérdida de la diferenciación corticomedular, trastornos quísticos, hipo o displasia renal, dilatación del tracto urinario superior, reflujo vesicoureteral, sistemas dúplex y riñones en herradura. Los pacientes con anomalías graves subyacentes del desarrollo de los riñones y del tracto urinario corren el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (ERC).

La ERC es una característica importante pero no obligatoria en el síndrome de Barney. El espectro fenotípico uronefrológico no es específico y varía desde trastornos aislados del tracto urinario hasta displasia renal grave asociada a lesiones macro y microquísticas. Los pacientes con afectación renal a menudo presentan una capacidad de concentración urinaria reducida que se manifiesta con poliuria/polidipsia. La capacidad de concentración urinaria reducida indica una ERC subyacente, lo que implica el riesgo de una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular [ 51 ]. La presión arterial (PA) elevada es frecuente y su prevalencia aumenta con la edad [ 52 , 53 , 54 ].

Aunque la ERC es frecuente en pacientes con BBS, solo una minoría desarrolla insuficiencia renal (RK) con la necesidad de terapia de reemplazo renal. La KF puede ocurrir a cualquier edad. Sin embargo, entre los pacientes pediátricos con ERC, se ha demostrado que la KF alcanza su pico en el primer año de vida [ 53 ]. En el estudio de cohorte más grande hasta la fecha, la KF se produjo en el 6% de los pacientes adultos y el 5% de los pacientes pediátricos con BBS, respectivamente [ 53 ]. La ERC grave de inicio en la edad adulta también puede estar relacionada con comorbilidades (obesidad, diabetes, infecciones del tracto urinario e hipertensión). La prevalencia de KF fue mayor en mujeres que en hombres en series recientes [ 55 , 56 , 57 ]. La disfunción miccional es bastante común en pacientes con BBS (25%) y puede causar infecciones recurrentes del tracto urinario.

Manejo de las enfermedades renales y del tracto urinario (Tablas  3 y 4 )

El tratamiento de la enfermedad renal y del tracto urinario en el síndrome de Behrenheit no es diferente de otras causas y debe realizarse de acuerdo con las pautas actuales comunes [ 58 , 59 ]. Las manifestaciones urológicas pueden requerir un tratamiento especializado. La evaluación médica con respecto a las complicaciones renales es similar en pacientes pediátricos y adultos (Tabla  3 ). La presión arterial (PA) debe evaluarse y tratarse de acuerdo con las recomendaciones actuales en niños y adultos con ERC [ 60 , 61 ]. Cuando sea posible, la medición ambulatoria de la PA debe incluirse en el seguimiento de los pacientes con síndrome de Behrenheit con hipertensión, ERC u obesidad. Las recomendaciones dietéticas para pacientes con síndrome de Behrenheit y ERC deben incluir además las pautas actuales apropiadas para la edad sobre la dieta para pacientes con ERC.

En caso de queratocono, no hay evidencia de que los pacientes con SBB no deban ser candidatos para el trasplante renal (TR), ya que los resultados son comparables a los de la población general. Sin embargo, la obesidad grave puede ser una contraindicación relativa para el TR. Se ha informado de un aumento inapropiado del IMC medio después del trasplante en pacientes con SBB, por lo que se podría considerar un régimen de ahorro de esteroides [ 62 ]. La evaluación de las anomalías cardiovasculares [ 63 , 64 ] se debe realizar antes del TR. La adherencia a la medicación inmunosupresora después del trasplante debe evaluarse de acuerdo con el nivel de discapacidad intelectual y el apoyo familiar. El riesgo de diabetes de nueva aparición después del trasplante renal (NODAT) aumenta en el SBB debido a la obesidad, lo que debe tenerse en cuenta en la elección del régimen inmunosupresor, en particular con el uso de tacrolimus.

Hallazgos fenotipo-genotipo para enfermedades renales

Las variantes truncadas en cualquier gen o mutaciones en genes similares a chaperoninas se correlacionan con un mayor riesgo de desarrollar ERC [ 18 ]. Comparando los dos loci más comunes en los países occidentales, los pacientes con mutaciones en BBS1 tienen más probabilidades de no tener ERC o de tener ERC leve a moderada, mientras que los pacientes con mutaciones en BBS10 tienen más probabilidades de tener ERC grave [ 53 ]. Entre los componentes de BBSome, las anomalías renales mostraron una baja frecuencia en pacientes con mutaciones en BBS1, BBS4 o BBS8 y una alta frecuencia en aquellos con mutaciones en BBS2, BBS7 o BBS9 . Los pacientes que albergan variantes en chaperoninas ( BBS10 , BBS12 y BBS6) tienen más probabilidades de desarrollar ERC grave que los pacientes con mutaciones en BBS1 . La deficiencia de BBS3 ( ARL6 ) se caracterizó por una menor penetrancia de anomalías renales, al igual que la de BBS22 ( IFT174 ) [ 65 ].

Anomalías del desarrollo

Sinopsis clínica de las anomalías del desarrollo

Las anomalías del desarrollo (AD) son heterogéneas pero frecuentes (sin embargo, faltan series amplias para una incidencia robusta). Las malformaciones importantes se pueden detectar en el útero o al nacer. La AD principal es la polidactilia, una característica importante (60-80%) que se presenta con ubicaciones variables en las extremidades superiores y/o inferiores [ 66 ]. En la mayoría de los casos, la polidactilia es postaxial y excepcionalmente mesoaxial ( BBS17 ). La braquidactilia es una característica común y puede presentarse sola.

Las DA del tracto urogenital son comunes (50% [ 66 ] y justifican una detección temprana con ecografía sistemática al nacer. En pacientes femeninas, las malformaciones pueden incluir hidrometrocolpos (en formas extremas, presentándose como un tumor abdominal), trompas de Falopio, útero u ovarios hipoplásicos, atresia vaginal o fístula vesicovaginal. En pacientes masculinos, las malformaciones pueden incluir criptorquidia o longitud pequeña del pene [ 2 ].

Se han observado particularidades de la gestalt facial, pero no son útiles para el diagnóstico, ya que nunca se han estudiado sistemáticamente. Se han descrito anomalías dentales en más del 50% de los pacientes con BBS [ 67 ], que se manifiestan como hipodoncia, apiñamiento dental o paladar arqueado, pero son de poco valor para el diagnóstico de BBS. Sin embargo, el cuidado bucal es importante para la salud general del individuo y no debe pasarse por alto. Los defectos cardíacos congénitos ocurren en aproximadamente el 7% de los casos [ 2 , 10 , 66 ], y el cuidado sigue los procedimientos estándar como para la población general. La heterotaxia con situs inversus y venas centrales anormales (vena cava superior persistente bilateral, vena cava inferior interrumpida y continuación hemiácigos) ocurren en menos del 1,6% de los casos [ 68 ].

Las afecciones gastrointestinales, como la enfermedad de Hirschsprung, no se han evaluado en cuanto a su incidencia, pero se han observado en algunos informes de casos. Se informaron anomalías de las estructuras hepáticas en el 26,22%, y alrededor del 30% de los pacientes con BBS presentan enfermedad hepática [ 3 ] que está principalmente relacionada con la obesidad. Los pacientes con BBS tienen tasas más altas de problemas musculoesqueléticos y ortopédicos. La laxitud articular (20-28%) y la escoliosis (16%) son los problemas más comunes [ 3 ].

Los trastornos del desarrollo neurológico son comunes, heterogéneos y, a veces, complejos. Se informa que el deterioro cognitivo, la discapacidad de aprendizaje y la disfunción conductual se dan en alrededor del 66 % [ 66 ], pero faltan datos sistemáticos. Aproximadamente el 20-25 % de los pacientes cumplen los criterios de discapacidad intelectual (DI) [ 69 ], pero la literatura no siempre es clara en cuanto a la distinción entre DI y discapacidad de aprendizaje, que se encuentra en el 60 % de los pacientes [ 10 , 66 ].

Se han observado los siguientes rasgos: funcionamiento intelectual medio de -1,5 DE por debajo de la media, -deterioro de la fluidez verbal (22-44%) y del razonamiento perceptivo (53%), reducción de la capacidad de atención (69%) y falta de independencia funcional (74%) [ 69 ], aunque la mayoría de los pacientes no tienen DI [ 69 , 70 ]. Se ha descubierto que el 77% de los pacientes presenta enfermedad del espectro autista (TEA), que se presenta como rigidez conductual, sensibilidad sensorial, problemas de socialización con los compañeros o reciprocidad social y/o emocional [ 3 , 69 ]. Alrededor del 30% de los pacientes presentan características psiquiátricas y conductuales, con conductas obsesivo-compulsivas, ansiedad y trastornos del estado de ánimo [ 10 ].

Se han observado retrasos en el habla receptiva y expresiva y habla hipernasal, que en parte están relacionados con problemas de audición, ya que se encuentra una deficiencia auditiva leve en el 17-21% de los pacientes [ 66 ].

El deterioro del aprendizaje y la memoria podría estar asociado con alteraciones patológicas en los cilios neuronales primarios del hipocampo. Desde el punto de vista morfológico, las imágenes por resonancia magnética del sistema nervioso central han identificado disgenesia hipocampal con reducción del volumen hipocampal, hipoplasia de los bulbos olfatorios, hipoplasia cerebelosa y atrofia cerebelosa [ 71 ].

La anosmia es común y se cree que está relacionada con la hipoplasia de los bulbos olfatorios [ 72 ].

Se ha informado de epilepsia (4–10%) [ 2 , 3 , 10 ], y también de ataxia, con alteración de la coordinación motora, pero está poco documentada [ 10 , 66 ].

Manejo de las anomalías del desarrollo (Tablas  3 y 4 )

En general, el tratamiento de la DA no suele diferir de la atención recomendada en pacientes sin BBS. Se recomienda la realización temprana de una ecografía cardíaca y abdominogenital, y cualquier hallazgo patológico se ha tratado de acuerdo con las recomendaciones actuales. Las malformaciones del tracto urogenital pueden requerir cirugía neonatal. En las mujeres, se recomienda el seguimiento ginecológico.

La cirugía para la polidactilia puede recomendarse ya sea al nacer (apéndice post-mínimo) o en la primera infancia para los dedos de las manos o de los pies no funcionales. A menudo se justifica el uso de equipo ortopédico para el cuidado de las extremidades inferiores, ya que el calzado puede resultar problemático debido a la braquidactilia y a los pies cortos y agrandados.

Puede ser necesaria una evaluación neuropsicológica o psiquiátrica, que se adaptará al diagnóstico. La detección temprana de la discapacidad intelectual, el déficit de aprendizaje y el TEA implica una corrección que se ajuste a las especificidades nacionales y que debe anticipar la degradación visual.

A menudo se recomienda un seguimiento psicológico a lo largo de la vida. Inicialmente, el tratamiento psicológico puede ser útil para detectar problemas de conducta o para aplicar un tratamiento en función de los síntomas que se presenten, pero también puede ayudar a los pacientes mayores a aprender a vivir con una enfermedad progresiva y crónica que puede provocar discapacidades graves y optimizar la integración social y profesional.

Diagnóstico diferencial principal

Los diagnósticos diferenciales dependerán de la presentación clínica y de la edad del paciente. Pueden ir desde enfermedades de un solo órgano hasta síndromes vinculados principalmente a ciliopatías cuando el espectro clínico se superpone con los síntomas del síndrome de Behrenheit [ 22 ]. Las pruebas genéticas con paneles que incluyan genes de ciliopatías son cruciales para identificar el diagnóstico con precisión en todos los casos citados a continuación (ver datos complementarios).

La degeneración retiniana de aparición temprana, especialmente si hay obesidad, debe motivar la realización de un cribado genético de BBS. Los pacientes con síndrome de Alström, uno de los principales diagnósticos diferenciales, también presentan retinopatía de aparición temprana (pero con nistagmo más temprano y fotofobia intensa), sin polidactilia, obesidad y también pueden progresar a insuficiencia renal. La aparición de miocardiopatía transitoria en la vida temprana (y que a menudo se repite más tarde) es muy sugestiva de ALMS, así como de aparición temprana de resistencia a la insulina y sordera sensorial progresiva. Solo se conoce un gen ( ALMS1 , OMIM*606844) y debe probarse en los paneles.

Conclusiones

El diagnóstico de SBB debe ser objeto de una consulta específica que incluya una explicación del diagnóstico, información sobre la historia natural y el pronóstico, la necesidad de un seguimiento regular y la programación de exámenes para controlar la enfermedad y detectar complicaciones y, cuando corresponda, los tratamientos prescritos con la descripción de los posibles efectos secundarios. Una planificación del tratamiento y seguimiento, junto con una descripción de los equipos multidisciplinares. También debe incluirse el asesoramiento genético para el paciente y la familia. El apoyo psicológico para el individuo afectado y la familia es de gran importancia en el momento del diagnóstico y el seguimiento siempre que sea necesario.

Es fundamental realizar un asesoramiento genético lo más precoz posible para explicar a los pacientes y a las familias la enfermedad y la importancia de determinar el patrón hereditario. También se puede ofrecer asesoramiento genético sobre el riesgo de recurrencia en caso de embarazo.

La educación terapéutica tiene como objetivo asegurar la comprensión y la implicación de la persona con SBB y de su familia y amigos, con el fin de ayudar a los pacientes y a sus cuidadores a adquirir las habilidades necesarias para gestionar sus vidas de la forma más eficaz posible. Se aboga por una atención especializada en centros de referencia y requiere una atención específica para los adultos, ya que los pacientes suelen depender de las visitas. La educación terapéutica se centrará principalmente en la educación nutricional, el seguimiento clínico nefrológico y la enseñanza de cómo utilizar los equipos de rehabilitación visual.

En todos los ámbitos médicos, la transición de la infancia a la edad adulta debe ser objeto de un seguimiento estricto. Lo mismo se aplica a la transición de la edad adulta a la vejez. Las asociaciones desempeñan un papel activo en la educación terapéutica informando, orientando, ayudando y apoyando a los pacientes y a sus familias. Las asociaciones de pacientes disponibles deben presentarse al paciente y a sus familias durante el anuncio del diagnóstico, pero la elección de ponerse en contacto con ellas queda en manos del paciente.

El síndrome de Behrenheit (SBB) se reconoce como una causa sindrómica clásica de obesidad, distrofia retiniana y enfermedad renal crónica. Como ciliopatía, la atención debe ser multidisciplinaria y comenzar tan pronto como se confirme el diagnóstico. Las pruebas genéticas, con el acceso ahora rutinario a las tecnologías de NGS, permiten un diagnóstico y asesoramiento genético más rápidos y fáciles. Las pruebas genéticas se han agregado a los nuevos criterios de diagnóstico del SBB propuestos en este documento. Se espera que la investigación preclínica conduzca en los próximos años a una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad y a terapias más específicas.

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