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Desde su primera descripción en la literatura cientí­fica, el Síndrome de Bardet-Biedl ha concretado sus coordenadas con el paso del tiempo. A nivel clí­nico, en donde se ha definido como la combinación de unas determinadas caracterí­sticas pudiéndose diferenciar de otros sí­ndrome semejantes; y en su modo de herencia, pasando de un modo autosómico recesivo a una herencia más compleja definida como trialélica. Además, la actuación de las proteí­nas codificadas por los genes candidatos en el transporte y procesos de organización celular de cilios, flagelos y centrosomas abre una ventana hacia las ví­as implicadas en el desarrollo de este sí­ndrome.

EL SíNDROME DE BARDET-BIEDL: Grandes avances en un largo camino.

La primera descripción formal del Sí­ndrome de Bardet-Biedl (SBB, OMIM 209900) fue realizada a principios del siglo XX, de manera independiente por dos investigadores, George Bardet y Arthur Biedl, de cuyos apellidos toma nombre el sí­ndrome.

El SBB es un desorden relativamente poco común en la población caucásica, con una prevalencia estimada, en relación a los nacidos vivos, de 1:140.000 en Norteamérica, y en Europa, de 1:160.000 según estudios realizados en Suiza y de 1:125.000 en Reino Unido. En algunas poblaciones aisladas sin embargo, su frecuencia se incrementa hasta diez veces, debido a los efectos de la consanguinidad, como por ejemplo entre los Beduinos de Kuwait, con una frecuencia estimada de 1:13.500 entre los nacidos vivos; y en Terranova (Canadá), donde además de la consanguinidad, la mayor incidencia del sí­ndrome, calculada en torno a 1:17.500 individuos, puede deberse también a un efecto fundador.

En relación a la incidencia de los casos del SBB por sexos, se ha observado un ligero incremento de los varones con respecto a las mujeres entre los afectados, con una tasa de 1:1,3.

Aspectos clí­nicos del Sí­ndrome de Bardet-Biedl: Definición del fenotipo

El sí­ndrome de Bardet-Biedl, tiene como caracterí­sticas principales retinitis pigmentosa, obesidad, polidactilia postaxial, problemas de aprendizaje e hipogonadismo en varones.

Las manifestaciones clí­nicas de los pacientes con SBB son muy variadas y las frecuencias fenotí­picas encontradas en los diferentes estudios publicados muestran un amplio grado de penetrancia y expresividad (tabla 1). Esta significante variabilidad aparece tanto dentro de la misma familia como entre familias afectas.

Los distintos estudios clí­nicos que se han realizado, han intentado matizar los signos cardinales de este sí­ndrome, clasificándolos en principales y secundarios, según sus prevalencias relativas. Algunos autores proponen una modificación del criterio diagnóstico normalmente empleado para el SBB, propuesto por Schachat y Maumenee (1982), basado en la presencia de cuatro de los cinco rasgos primarios. El nuevo criterio de Beales y colaboradores, plantea el diagnóstico del SBB si se poseen al menos, tres caracterí­sticas primarias y dos secundarias (tabla 2), con el objetivo de no retrasar el diagnóstico en individuos jóvenes, en los cuales no se aprecian todaví­a todos los signos.

Aspectos genéticos del Sí­ndrome de Bardet-Biedl: herencia y genes implicados

El SBB ha sido tradicionalmente modelado como un carácter autosómico recesivo. Sin embargo, hace unos años, en el 2001, tras el estudio genético molecular en algunas familias, surgieron las primeras evidencias del patrón de herencia complejo del sí­ndrome, la herencia trialélica.

Esta, implica la presencia de tres alelos mutantes en dos genes para la manifestación del sí­ndrome.

En los últimos cinco años, a partir de la identificación del primer gen involucrado, ha ocurrido un gran progreso en la comprensión de las bases genéticas y moleculares del SBB. En la actualidad, hay descritos ocho genes, los cuales en orden cronológico de identificación, son: BBS6, BBS2, BBS4, BBS1, BBS7, BBS8, BBS5 y BBS3 (tabla 3). Sin embargo, estos loci sólo expl?ican el 50% de las familias afectas, el resto no presentan mutaciones en los genes conocidos, lo que indica que debe existir al menos, un locus más por identificar.

Hasta el momento, se ha documentado la implicación en la herencia trialélica, aunque con distintas frecuencias de todos los genes del SBB, a excepción de los genes BBS8 y BBS3 en los que no se ha confirmado su implicación en esta herencia compleja, debido a las pocas familias que segregan con estos alelos.

1. familias con herencia mendeliana autosómica recesiva
2. familias con herencia compleja
3. familias donde sólo se ha identificado una mutación
4. familias que no pueden ser explicadas por los actuales ocho loci, por lo que deben existir otros loci todaví­a desconocidos. Consecuentemente, la porción de familias que presentan herencia trialélica puede ir incrementándose, según se vayan analizando los nuevos loci en las familias del SBB “clásicas”, así­ como se vayan secuenciando todos los genes recientemente conocidos en todas las familias y se vayan encontrando nuevas mutaciones.

Variabilidad familiar en el sí­ndrome de Bardet Biedl

La variación fenotí­pica observada tanto entre familias afectas como dentro de ellas no puede ser, por el momento, explicada por la substancial heterogeneidad genética presente en el SBB. No se han identificado diferencias fenotí­picas entre los pacientes del SBB con mutaciones en distintos loci, ni entre individuos afectos de familias que heredaran el SBB de modo complejo o del modo recesivo clásico. Algunos estudios indican que podrí­an existir relaciones entre los loci implicados, modulando el fenotipo observado. También pueden existir relaciones aditivas, es decir, que una tercera mutación pueda exacerbar las caracterí­sticas fenotí­picas del SBB determinadas por un par de alelos mutantes de otros genes del SBB, así­ como de otros genes no implicados en la patologí­a.

Bases moleculares de la patologí­a del sí­ndrome de Bardet Biedl.

En los últimos dos años se ha producido un gran avance en el esclarecimiento de las bases moleculares del SBB. Son numerosos los autores que proponen la participación de las proteí­nas del SBB en el transporte relacionado con los microtúbulos y los procesos de organización celular, en particular los relacionados con las actividades de cilios, flagelos y centrosomas. Los puntos crí­ticos de integridad ciliar, que se suponen alterados en el SBB, residen en su cuerpo basal y en el correcto funcionamiento del transporte intraflagelar.

Los cuerpos basales están í­ntimamente relacionados con la formación y funcionamiento de los cilios y flagelos, así­ como, están implicados en nuclear y organizar los microtúbulos que forman el axonema ciliar. El axonema es el esqueleto del cilio que permite tanto su movimiento de batido como el transporte intraflagelar. Este transporte intraflagelar, permite el traslado de los productos sintetizadas por la célula a lo largo del cilio, mediando por lo tanto, la comunicación del cilio con el interior celular. En este proceso, fundamental para mantener la integridad del cilio, se han involucrado recientemente varias proteí­nas codificadas por genes implicados en el SBB.

Los cilios y cuerpos basales han sido relacionados con varios procesos del desarrollo, incluyendo la asimetrí­a izquierda-derecha, el desarrollo cardí­aco, el mantenimiento del epitelio retinal, el balance electrolí­tico del fluido cerebroespinal, la fecundidad reproductiva y la función respiratoria y renal. Por lo tanto, la alteración de su estructura o función conlleva profundas consecuencias fenotí­picas, algunas de ellas exhibidas también por pacientes del SBB, lo que evidencia la implicación de estas estructuras en este sí­ndrome.

Algunos afectados de SBB al igual que otros individuos con enfermedades relacionadas con problemas ciliares, sufren defectos en la determinación del eje izquierda-derecha, es decir, situs inversus. La correlación entre situs inversus y los problemas ciliares reside en la función de los cilios del nodo embrionario? de iniciar la cascada de señales que lleve a la determinación del patrón izquierda-derecha en los embriones. La superficie ventral del nodo embrionario en mamí­feros, o de estructuras equivalentes en otros vertebrados, está cubierta con monocilios que rotan generando un flujo hacia la izquierda o “flujo nodal” que es detectado por los cilios sensores situados en la periferia del nódulo encargados de iniciar la cascada de señal. Cuando los cilios nodales están ausentes o inmóviles, no ocurre este “flujo nodal”, lo que conlleva a una determinación al azar del situs corporal.

En la retina, la translocación efectiva de varias moléculas desde el cuerpo celular al segmento externo del fotorreceptor, depende del transporte a través de un cilio modificado. El transporte defectivo de varias proteí­nas resulta en degeneración retiniana asociada a la retinitis pigmentosa.

Entre los problemas renales originados por defectos ciliares destaca la enfermedad autosómica dominante poliquí­stica renal, donde están alterados los cilios primarios sensores del los túbulos renales. También se ha relacionado la mutación del gen que codifica la inversina, una proteí­na localizada en los cilios primarios de las células tubulares renales, con la aparición de la nefronoptisis infantil, con o sin aparición de situs inversus.

A pesar de tratarse el SBB de una enfermedad rara, aunque en algunas poblaciones su incidencia se incrementa hasta diez veces, el estudio de los genes implicados levanta gran interés debido a la naturaleza pleiotrópica del sí­ndrome, así­ como debido a que sus componentes fenotí­picos son comunes a otros desórdenes (por ejemplo, obesidad, diabetes).

Para visualizar las tablas a las que se hacen referencia en este artí­culo veáse la edición de la revista enformato pdf.

Pereiro I.
Valverde D.
Universidad de Vigo. Facultad de Biologí­a. Dep. Bioquí­mica, Genética e Inmunologí­a.

Referencias

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